FDA درمان ALS را با وجود سوالاتی در مورد اثربخشی تأیید می کند

سازمان غذا و دارو روز پنجشنبه یک درمان آزمایشی را برای ALS، یک اختلال عصبی شدید که باعث فلج و مرگ می‌شود، تصویب کرد، علی‌رغم پرسش‌هایی درباره اثربخشی این درمان.

این درمان، که حدود یک دهه پیش توسط دو دانشجو طراحی شد، تایید شد، حتی اگر تجزیه و تحلیل‌های بازبینان FDA به این نتیجه رسیدند که هنوز شواهد کافی وجود ندارد که این دارو بتواند به بیماران کمک کند عمر طولانی‌تری داشته باشند یا سرعت از دست دادن عملکردهایی مانند کنترل عضلات را کاهش دهند. صحبت کردن یا تنفس بدون کمک با این وجود، آژانس تصمیم گرفت بدون انتظار دو سال برای نتایج یک کارآزمایی بالینی بزرگ، با استناد به داده‌هایی که نشان می‌دهد درمان بی‌خطر بوده و ناامیدی بیماران مبتلا به بیماری که اغلب در عرض دو تا پنج سال منجر به مرگ می‌شود، دارو را سبز کند.

این دارو با نام علمی AMX0035 با نام Relyvrio به بازار عرضه خواهد شد.

در یک یادداشت خلاصه در مورد این دارو، FDA نوشت که “عدم اطمینان باقیمانده در مورد شواهد اثربخشی” وجود دارد، اما “با توجه به ماهیت جدی و تهدید کننده زندگی ALS و نیاز برآورده نشده قابل توجه، این سطح از عدم اطمینان در این مورد قابل قبول است. نمونه، مثال.” در این یادداشت همچنین گفته شد که مزایا بر خطرات آن بیشتر است زیرا درمان “بدون هیچ گونه علامت ایمنی قابل توجهی از نگرانی” است.

این تاییدیه به دنبال کمپین پرشور بیماران و گروه‌های حمایتی صورت می‌گیرد. علاوه بر این، پزشکانی که بیماران ALS را معالجه می‌کنند، در نامه‌ای به FDA و شهادت و در شهادت کمیته مشورتی FDA درخواست تأیید کرده‌اند.

در کار دشوار شما، همیشه احتمال اشتباه وجود دارد. دکتر ریچارد بدلاک، مدیر کلینیک ALS در دانشگاه دوک، در این ماه شهادت داد. “برای تایید AMX0035 و فهمیدن اینکه در عرض دو سال کار نمی کند – من شک دارم که بسیاری از آنها بسیار عصبانی شوند زیرا افراد مبتلا به ALS باید چیزی را امتحان کنند که در سال 2022 ایمن بود و امیدوارکننده به نظر می رسید.”

اما، او افزود: «آیا می‌توانید اشتباهی را تصور کنید که نه گفتن و سپس شواهد تأییدکننده در عرض دو سال مبنی بر اینکه این واقعاً جواب داده است؟ و متوجه شدید که همه آن بیماران در زمانی که نیازی به این کار نداشتند، بسیار ناتوان تر یا حتی مرده بودند؟ نمی‌دانم اگر این اشتباه را مرتکب شوید، چگونه می‌توانید با خودتان زندگی کنید.»

ALS یا اسکلروز جانبی آمیوتروفیک که بیماری لو گهریگ نیز نامیده می شود، سالانه در حدود 6000 نفر در سراسر جهان تشخیص داده می شود. تنها دو داروی تایید شده دیگر برای ALS در ایالات متحده وجود دارد: ریلوزول، تایید شده در سال 1995، که می تواند بقا را چندین ماه افزایش دهد، و edaravone، تایید شده در سال 2017، که می تواند پیشرفت را تا حدود 33 درصد کاهش دهد.

Relyvrio توسط جاستین کلی و جاشوا کوهن زمانی که آنها دانشجوی کارشناسی در دانشگاه براون بودند تصور شد. آنها پیشنهاد کردند که ترکیب تائوروسودیول، مکملی که گاهی برای تنظیم آنزیم‌های کبدی استفاده می‌شود، و فنیل بوتیرات سدیم، دارویی برای اختلال اوره در کودکان، می‌تواند با جلوگیری از اختلال عملکرد دو ساختار در سلول‌ها: میتوکندری و میتوکندری، از نورون‌های مغز در برابر آسیب بیماری‌هایی مانند ALS محافظت کند. شبکه آندوپلاسمی آنها بعداً یک شرکت کوچک ماساچوست به نام Amylyx Pharmaceuticals تأسیس کردند.

هنگامی که بیماران در مورد این ترکیب مطلع شدند، برخی شروع به تهیه مواد تشکیل دهنده خود از آمازون و منابع دیگر کردند. در ماه ژوئن، کانادا اولین کشوری بود که این درمان را تایید کرد، در شرایطی خاص که آمی‌لیکس باید بعداً شواهد بهتری مبنی بر کارآمدی آن ارائه دهد. گروه‌های مدافع پیش‌بینی کردند که اگر FDA آن را تأیید نکند، برخی از بیماران آمریکایی آن را از کانادا، جایی که با نام Albrioza به بازار عرضه می‌شود، جستجو می‌کنند.

Amylyx بلافاصله نگفت که چه قیمتی برای درمان در ایالات متحده در نظر گرفته است و گفته است که قیمت هنوز در کانادا در حال مذاکره است.

این شرکت در بیانیه‌ای پس از اعلام FDA گفت: «هدف Amylyx این است که هر فردی که واجد شرایط Relyvrio است، به سرعت و کارآمدترین فرصت ممکن دسترسی داشته باشد، همانطور که می‌دانیم افراد مبتلا به ALS و خانواده‌هایشان زمانی برای انتظار ندارند.

این دارو، پودری تلخ مزه است که با آب مخلوط شده و یا نوشیده شده یا از طریق لوله تغذیه خورده می شود، مسیری غیرعادی و بحث برانگیز را برای تایید طی کرد. FDA معمولاً به دو کارآزمایی بالینی متقاعدکننده نیاز دارد، معمولاً کارآزمایی‌های فاز 3، که بزرگ‌تر و گسترده‌تر از مطالعات فاز 2 هستند. برای بیماری‌های جدی با درمان‌های کم، آژانس می‌تواند یک کارآزمایی به‌علاوه داده‌های تأییدی اضافی را بپذیرد.

برای Relyvrio، داده‌ها فقط از یک کارآزمایی فاز 2 به دست می‌آیند که در آن 137 بیمار دارو یا دارونما را مصرف کردند، به‌علاوه یک مطالعه تکمیلی که برخی از بیماران را پس از پایان کارآزمایی، زمانی که آگاهانه دارو مصرف می‌کردند، دنبال کرد.

کارآزمایی فاز 2 شامل بیمارانی بود که به نظر می رسید بیماری به سرعت در حال پیشرفت هستند. دو سوم از شرکت کنندگان Relyvrio دریافت کردند. در طی 24 هفته، آنها 25 درصد کاهش آهسته‌تری نسبت به شرکت‌کنندگانی که دارونما دریافت می‌کردند، تجربه کردند – در مقیاس 48 درجه‌ای ALS که 12 توانایی فیزیکی از جمله راه رفتن، صحبت کردن، بلعیدن، لباس پوشیدن، دست خط و تنفس را ارزیابی می‌کند، 2.32 امتیاز کمتر کاهش یافت.

مطالعه گسترش برچسب باز شامل 90 نفر از این بیماران، از جمله 34 نفر از گروه دارونما، بود که مصرف دارو را حدود 7 ماه پس از کسانی که از ابتدا آن را دریافت کردند، شروع کردند. Amylyx گزارش داد، بیمارانی که طولانی‌ترین مدت درمان را دریافت کرده‌اند، حدود 6.5 ماه زمان بیشتری قبل از بستری شدن در بیمارستان، قرار گرفتن در دستگاه تنفس مصنوعی یا مرگ داشتند. محققان بعداً تجزیه و تحلیل دیگری را منتشر کردند که مزایای بیشتری را پیشنهاد می کرد.

FDA در ابتدا توصیه کرد که Amylyx تا زمانی که فاز 3 آزمایشی در سال 2024 تکمیل نشده است برای تأیید درخواست نکند.

گروه‌های حامی ALS به شدت تلاش کردند تا FDA را متقاعد کنند تا در مورد آن تجدید نظر کند، به ویژه پس از تایید بحث‌برانگیز آژانس در سال گذشته با داروی آلزایمر Aduhelm، علی‌رغم تردید در مورد کارآمد بودن آن. بلافاصله پس از آن، مقامات FDA شروع به پیشنهاد کردند که Amylyx با استفاده از داده‌های موجود، درخواستی را برای تأیید ارسال کند.

در ماه مارس، کمیته ای متشکل از مشاوران مستقل FDA با اختلاف اندکی رأی دادند که این درمان هنوز مؤثر نبوده است، نتیجه ای که توسط بازبینان خود FDA نیز به دست آمد. آژانس سپس به Amylyx اجازه داد تا داده‌های بیشتری را ارسال کند و گام غیرمعمول را برای برنامه‌ریزی دومین جلسه کمیته مشورتی مستقل در 7 سپتامبر برداشت. در گزارشی که در آنجا ارائه شد، بازبینی‌کنندگان آژانس گفتند که داده‌های جدید را نیز ناکافی می‌دانند.

اما دکتر بیلی دان، مدیر دفتر علوم اعصاب FDA، به کمیته مشورتی گفت که “اگرچه برخی ممکن است به طور منطقی استدلال کنند که شواهد قابل توجهی در حال حاضر وجود ندارد” برای توجیه تایید، آژانس باید “گسترده ترین انعطاف” را با در نظر گرفتن جدی بودن بیماری و کمبود درمان های موجود.

دکتر دان یک سوال از شرکت مطرح کرد: اگر درمان در حال حاضر تایید شده باشد و در آزمایش فاز 3 بی اثر باشد، آیا Amylyx داوطلبانه آن را از بازار خارج می‌کند و آژانس را از یک فرآیند فراخوان طولانی نجات می‌دهد؟ آقای کلی گفت که شرکت این کار را خواهد کرد.

این تعهد آمیلیکس، به‌علاوه شهادت عاطفی بیماران و پزشکان، اعضای کمیته مشورتی بیشتری را در جلسه سپتامبر متقاعد کرد، جایی که رای موافق تصویب هفت به دو بود.

یکی از کسانی که به تایید رای منفی داد، دکتر کنت فیشبک، محقق برجسته انستیتوی ملی بهداشت، گفت که این شرکت می تواند در حالی که منتظر شواهد بهتر است، این درمان را به صورت رایگان در اختیار بیماران قرار دهد، اما فکر نمی کنم که این روش درمانی مطابق با شرایط موجود باشد. استاندارد شواهدی که به آنها اجازه می دهد دارو را بفروشند.”

مارک وستون، یکی از اعضای کمیته مشورتی که مبتلا به ALS است، گفت که از اینکه اطلاعات جدیدی که شرکت ارائه کرده قوی‌تر نیست، ناامید شده است. او گفت: “من به چیز دیگری امیدوار بودم.” اما آقای وستون، که در اوایل جلسه از بیماران ALS که از زمان استماع ماه مارس فوت کرده بودند نام برد، گفت که به تایید رای داد زیرا “من نمی توانم افکارم در مورد آن را از افکارم در مورد نیاز برآورده نشده جدا کنم.”

این نیاز به درمان پیام قاطع بیمارانی بود که شهادت دادند. برایان والاک، 41 ساله، که یکی از بنیانگذاران گروه حمایتی «I AM ALS» است، گفت: «به جای اینکه فکر کنم داری از من محافظت می‌کنی، می‌خواهم تأیید را توصیه کنی تا فرصتی برای زندگی داشته باشم.» دوست، زیرا ALS به شدت به توانایی صحبت کردن او آسیب رسانده است.

گرگوری کانتر، یکی ازشرکت‌کنندگان در کارآزمایی بالینی، گفتند: «نرخ کاهش عملکرد من از زمان شروع مصرف دارو بیش از سه سال پیش، به طور قابل‌توجهی کاهش یافته است».

ALS زیرزمین است. این ما را از پله ها بالا می برد.» آقای کانتر گفت. این ما را به تنهایی به اوج نمی‌رساند، اما هر قدم به سمت بالا مهم است که ما را در مسیر درست راهنمایی کند.»

Calaneet Balas، رئیس و مدیر اجرایی انجمن ALS، در بیانیه ای گفت که تصمیم FDA “پیروزی برای کل جامعه ALS است که گرد هم آمده اند تا از تایید زودهنگام AMX0035 حمایت کنند.” انجمن و سایر گروه‌های مدافع با مقامات FDA ملاقات کردند، طوماری را با بیش از 50000 امضا ارسال کردند و کمپینی را ترتیب دادند که بیش از 13000 ایمیل برای آژانس ایجاد کرد.

انجمن ALS با استفاده از پول جمع آوری شده از طریق چالش سطل یخ در سال 2014، 2.2 میلیون دلار به توسعه و مطالعه AMX0035 کمک کرد. Amylyx موافقت کرد که از فروش این دارو برای بازپرداخت 150 درصد کمک مالی انجمن برای تأمین مالی تحقیقات بیشتر استفاده کند.